《医学前沿》关于HPV的研究及发展
2019 - 04 - 15
一. HPV 以及其疾病的分型
HPV感染导致的疾病主要有三类：1，生殖和排泄相关的宫颈、阴道、肛门和阴茎及一些头颈部肿瘤等恶性病变。HPV感染相关的宫颈癌患者为100%，阴道及阴茎癌症为40%，肛门癌为90%，口咽等为12%；2，扁平疣、尖锐湿疣等生殖器疣等良性病变，这些都是传播疾病，常见于性行为活跃的人群；3，复发性呼吸道乳头瘤（Recurrent respiratory papillomatosis, RRP），最常发生的部位是喉部，也见于呼吸道的其他部位，HPV6型和11型是诱发该病的主要因素。
目前已经确定的HPV型别已经超过100种，依据不同型别HPV与肿瘤发生的危险性高低分为低危型和高危型HPV。致疣性的低危型HPV包括HPV6、11、42、43、44等型别，常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变（CIN I）；致癌性的高危型HPV包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型别，与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变（CIN II/III）的发生高度相关，尤其是HPV16和18型，70%的宫颈癌由这两种病毒引起。
二. 流行病学分析
宫颈癌是威胁女性健康的第二大恶性肿瘤。至今，全球每年仍有47万新发病例，约23万名女性死于该肿瘤，死亡的大部分患者来自发展中或经济欠发达国家。我国宫颈癌患者的平均发病年龄以35～50岁为最多，60～70岁又现一高峰。每年超过10万新女性查出患该疾病，约占世界新增发病例总数的五分之一。
HPV感染后并不立即造成发病，存在一定时间的潜伏期，但其长短因人而异，一般为1-8个月，常发于3-4个月。此病程可于几个月内自然消退，但也能持续多年不消退。只有持续的HPV感染才会发展成为不同级别的宫颈上皮内瘤变（CIN）或者宫颈癌。通常，HPV感染若不被清除，可在一两年内发展为不同级别的CIN，再过约十年时间，可能会发展成浸润性的癌变。
虽然我国女性中HPV的平均感染率为17.6%，与发达国家的相似，但宫颈癌发病率的万分之二至八却远高于发达国家的万分之一。亚洲及其他地区的发展中国家具有类似的情形。因此，只有从病毒感染的源头上进行预防，降低感染率，才能有效地降低宫颈癌的发病率。
宫颈癌防治策略
HPV感染至今没有特效的化学药物，治疗主要依靠提高肌体的自身免疫力。HPV感染状态的检测可以对宫颈癌的发生风险进行早期预测。预防性疫苗的研发和应用可有效地从源头上降低HPV感染率，应用治疗性疫苗更是可以在漫长的宫颈癌变的过程中有效控制甚至彻底杀灭机体组织中的高危病毒。2006年6月，默克公司推出了世界首只预防HPV感染的四价疫苗Gardasil；次年5月，GSK在澳大利亚推出二价疫苗Cervarix，同样能有效预防HPV感染，全球医学界为之鼓舞。
HPV疫苗的研究与应用进展
HPV疫苗可以预防由HPV感染引起的如宫颈癌、生殖器疣等重要疾病。
目前HPV疫苗研制有针对晚期基因表达产物L1和L2的预防性疫苗，也有针对早期基因表达产物E6和E7的治疗性疫苗。预防性疫苗主要通过增强免疫应答以预防HPV的感染和控制临床疾病的进展，这类疫苗主要通过激活体液的免疫能力，诱导产生抗HPV抗体以阻止HPV的感染。通过HPV的晚期结构蛋白Ll和L2为基础诱导产生特异性抗体，保护机体免受HPV感染。主要衣壳蛋白L1在次要衣壳蛋白L2存在或不存在的情况下，均可在宿主细胞中自行装配成病毒样颗粒(virus like particle，VLP)，VLP具有病毒体的天然构象，却可以不带有病毒的核酸成分，可以提高疫苗的安全性并有较好抗原性，具有诱导产生中和抗体及细胞免疫的表位，诱导产生的免疫可抵抗再次感染。
治疗性疫苗既通过细胞免疫，又通过体液免疫起治疗作用，适用于已经出现HPV感染的人群，目标为清除或降低已经感染的HPV的数量和活性。E6和E7蛋白在大多数癌及癌前期病变的细胞中持续表达，但在正常组织中不表达。因此，E6和E7蛋白作为宫颈癌抗原特异性免疫治疗或疫苗发展的良好靶标。
目前研究关注较多的是E7癌蛋白，已有部分机构涉足HPV治疗性疫苗的研发，但进展较慢，离真正上市应用还有很长的路要走。
